藥(yao)品(pin)穩定性試(shi)驗(yan)的(de)相(xiang)關(guan)原(yuan)則(ze)及(ji)內(nei)容(rong)

概(gai)述(shu)

藥(yao)品(pin)的(de)穩定性特(te)指(zhi)其保持理(li)化(hua)性質(zhi)和生物學(xue)特(te)性不變(bian)的(de)能(neng)力。若(ruo)藥品(pin)的(de)穩定性差(cha),發(fa)生分(fen)降解(jie)而引起(qi)質量(liang)變(bian)化,則(ze)不僅有(you)可能使(shi)藥(yao)效降低,而且(qie)生成的(de)雜(za)質還有(you)可能具(ju)有(you)明顯的(de)毒(du)副(fu)作(zuo)用,而影響藥(yao)品(pin)使(shi)用的(de)安全性和有(you)效性。

所(suo)以,藥(yao)品(pin)穩定性試(shi)驗(yan)的(de)目(mu)的(de)是(shi)考察(cha)藥物(wu)在溫(wen)度(du)、濕度(du)、光線等(deng)因素的(de)影響下(xia)隨(sui)時間變(bian)化的(de)規(gui)律,為(wei)藥品(pin)的(de)生產、包(bao)裝(zhuang)、貯(zhu)存(cun)、運(yun)輸(shu)條件提供科學(xue)依據(ju),同時通過(guo)試(shi)驗(yan)建立(li)藥品(pin)的(de)有(you)效期,以保障(zhang)用藥(yao)的(de)安全有(you)效。 

穩定性試(shi)驗(yan)研(yan)究是(shi)藥品(pin)質(zhi)量(liang)控(kong)制研(yan)究的(de)基(ji)本內(nei)容(rong),與(yu)藥品(pin)標(biao)準的(de)建(jian)立(li)緊(jin)密相關(guan)。穩定性試(shi)驗(yan)研(yan)究具(ju)有(you)階(jie)段性特(te)點(dian),貫穿(chuan)藥(yao)品(pin)研(yan)究與(yu)開(kai)發(fa)的(de)全(quan)過程。

穩定性試(shi)驗(yan)分(fen)為(wei):影響因素試(shi)驗(yan)、加速(su)試(shi)驗(yan)與(yu)長期試(shi)驗(yan)。

要(yao)求(qiu) 1: 影響因素試(shi)驗(yan)用 1 批供試(shi)品(pin)進(jin)行(xing)(原(yuan)料(liao)藥或(huo)制(zhi)劑)。 加速(su)試(shi)驗(yan)與(yu)長期試(shi)驗(yan)要(yao)求(qiu)用3批供試(shi)品(pin)進(jin)行(xing)。

要(yao)求(qiu)2:原(yuan)料(liao)藥供試(shi)品(pin)應(ying)是(shi)達到壹(yi)定規模(mo)生產的(de)產(chan)品(pin)。供試(shi)品(pin)量(liang)相(xiang)當(dang)於制(zhi)劑穩定性試(shi)驗(yan)所(suo)要(yao)求(qiu)的(de)批量(liang);原(yuan)料(liao)藥合成(cheng)工(gong)藝路(lu)線、方(fang)法(fa)、步(bu)驟(zhou)應與(yu)大(da)生產壹(yi)致(zhi)。

要(yao)求(qiu)3:藥物(wu)制劑供試(shi)品(pin)應(ying)是(shi)放大(da)試(shi)驗(yan)的(de)產(chan)品(pin),其處方(fang)和工(gong)藝與(yu)大(da)生產壹(yi)致(zhi)。藥(yao)物(wu)制(zhi)劑,如(ru)片劑或膠(jiao)囊(nang)劑,每批放大(da)試(shi)驗(yan)的(de)規(gui)模,至(zhi)少應為(wei)10000片或(huo)粒。大(da)體(ti)積(ji)包(bao)裝(zhuang)的(de)制(zhi)劑,如(ru)靜脈註(zhu)射液等(deng),每批放大(da)規模(mo)的(de)數(shu)量(liang)至(zhi)少應為(wei)各項(xiang)試(shi)驗(yan)所(suo)需(xu)總量(liang)的(de)10倍。特殊(shu)品(pin)種(zhong)、特殊(shu)劑型所(suo)需(xu)數量(liang),根(gen)據(ju)具(ju)體(ti)情(qing)況另(ling)定。

要(yao)求(qiu)4:供試(shi)品(pin)的(de)質(zhi)量(liang)標(biao)準應(ying)與(yu)臨(lin)床(chuang)前(qian)研(yan)究及(ji)臨(lin)床(chuang)試(shi)驗(yan)和規模生產所(suo)使(shi)用的(de)供試(shi)品(pin)質(zhi)童標準壹(yi)致(zhi)。

要(yao)求(qiu)5:加速(su)試(shi)驗(yan)與(yu)長期試(shi)驗(yan)所(suo)用供試(shi)品(pin)的(de)包(bao)裝(zhuang)應(ying)與(yu)上(shang)市(shi)產品(pin)壹(yi)致(zhi)。原(yuan)料(liao)藥所(suo)用包(bao)裝(zhuang)應(ying)采(cai)用模(mo)擬小(xiao)桶,但(dan)所(suo)用材(cai)料(liao)與(yu)封裝條件應與(yu)大(da)桶壹(yi)致(zhi)。 實(shi)驗(yan)室規(gui)模(mo)的(de)產(chan)品(pin)僅可用作(zuo)輔助(zhu)性穩定性預(yu)試(shi)驗(yan)。

要(yao)求(qiu)6:研(yan)究藥物(wu)穩定性,要(yao)采用專(zhuan)屬性強(qiang)、準確(que)、精密、靈敏(min)的(de)藥(yao)物分(fen)析方(fang)法(fa)與(yu)有(you)關(guan)物(wu)質(zhi)(含(han)降解(jie)產(chan)物及(ji)其他變(bian)化所(suo)生成的(de)產(chan)物)的(de)檢查(zha)方(fang)法(fa),並(bing)對方(fang)法(fa)進(jin)行(xing)驗(yan)證(zheng),以保證(zheng)藥(yao)物(wu)穩定性結果(guo)的(de)可靠性。 在(zai)穩定性試(shi)驗(yan)中,應(ying)重(zhong)視(shi)有(you)關(guan)物(wu)質(zhi),特(te)別是(shi)降解(jie)產(chan)物的(de)檢查(zha)和鑒定。

要(yao)求(qiu)7:由(you)於放(fang)大(da)試(shi)驗(yan)比規模(mo)生產的(de)數(shu)量(liang)要(yao)小,故(gu)藥(yao)品(pin)註(zhu)冊申(shen)請人應(ying)在獲得(de)批準後(hou),從放大(da)試(shi)驗(yan)轉人(ren)規模生產時,對初(chu)通過(guo)生產驗(yan)證(zheng)的(de)3批規模(mo)生產的(de)產(chan)品(pin)仍需進(jin)行(xing)加速(su)與(yu)長期穩定性試(shi)驗(yan)。

穩定性試(shi)驗(yan)的(de)內(nei)容(rong)

原(yuan)料(liao)藥與(yu)制劑穩定性試(shi)驗(yan)的(de)內(nei)容(rong)和側重(zhong)點略有(you)不同。 原(yuan)料(liao)藥及(ji)主要(yao)劑型的(de)穩定性重(zhong)點考察(cha)項目(mu)見(jian)下(xia)表(biao)。

1、穩定性試(shi)驗(yan)結果(guo)的(de)界(jie)定 藥品(pin)穩定性試(shi)驗(yan)過程中(zhong),質量(liang)的(de)變(bian)化主(zhu)要(yao)按(an)照(zhao)具(ju)約(yue)品(pin)標(biao)準,並(bing)結合穩定性重(zhong)點考察(cha)項目(mu)的(de)要(yao)求(qiu)進(jin)行(xing)檢測(ce)和評價(jia)。

穩定性試(shi)驗(yan)考察(cha)中，原(yuan)料(liao)藥的(de)“顯著變(bian)化”"是(shi)指其質量(liang)檢驗(yan)的(de)結果(guo)已經(jing)不能滿(man)足(zu)其藥品(pin)標(biao)準規(gui)定限(xian)度(du)的(de)要(yao)求(qiu)。 

制劑的(de)“顯著變(bian)化"定義(yi)為(wei):

① 含量(liang)較(jiao)它(ta)的(de)初(chu)始值變(bian)化超(chao)過(guo)5%,或(huo)用生物或免(mian)投學(xue)方(fang)法(fa)檢測(ce)效價(jia)時不符合標(biao)準限(xian)度(du)。

② 任何(he)降解(jie)產(chan)物超(chao)過(guo)了它(ta)的(de)標(biao)淮(huai)限(xian)度(du)。

③ 外(wai)觀(guan)、物理(li)特(te)性和功能性檢查(zha)(如(ru)顏(yan)色,相分(fen)離,重(zhong)新(xin)混懸(xuan)能(neng)力(li)、結塊,硬度(du),每次(ci)給藥劑量(liang))不符合相(xiang)應(ying)藥(yao)品(pin)標(biao)準的(de)限(xian)度(du)規定;但是(shi),加速(su)條件下有(you)此物理(li)特(te)性的(de)改(gai)變(bian)可以除(chu)外(wai)(如(ru)栓劑的(de)軟(ruan)化(hua),乳劑的(de)熔(rong)化)。

④ pH不符合標(biao)準限(xian)度(du)。

⑤ 12個(ge)劑量(liang)單(dan)位的(de)溶(rong)出(chu)度(du)不符合標(biao)準限(xian)度(du)。

2、原(yuan)料(liao)藥物(wu)穩定性試(shi)驗(yan)的(de)內(nei)容(rong) 

(1)影響因素試(shi)驗(yan):影響因素試(shi)驗(yan)是(shi)將藥(yao)品(pin)置(zhi)於比加速(su)試(shi)驗(yan)更為(wei)劇(ju)烈的(de)條件下進(jin)行(xing)的(de)穩定性考(kao)察(cha)。其目(mu)的(de)是(shi)探討藥(yao)物的(de)固(gu)有(you)穩定性,了解(jie)影響其穩定性的(de)因素及(ji)可能的(de)降解(jie)途徑與(yu)降解(jie)產(chan)物,為(wei)制劑生產工(gong)藝、包(bao)裝(zhuang),、貯(zhu)存(cun)條件和建立(li)降解(jie)產(chan)物分(fen)析方(fang)法(fa)提供科學(xue)依據(ju)。

供試(shi)品(pin)可以用1批原(yuan)料(liao)藥物(wu)進(jin)行(xing),將供試(shi)品(pin)置(zhi)適宜(yi)的(de)開(kai)口容(rong)器中(如(ru)稱量(liang)瓶(ping)或培(pei)養皿),攤成(cheng)≤5mm厚的(de)薄(bo)層(ceng)，疏(shu)松(song)原(yuan)料(liao)藥攤成(cheng)≤10mm厚的(de)薄(bo)層(ceng),進(jin)行(xing)以下(xia)試(shi)驗(yan)。 當(dang)試(shi)驗(yan)結果(guo)發(fa)現降解(jie)產(chan)物有(you)明顯的(de)變(bian)化,應(ying)考慮(lv)其潛(qian)在的(de)危(wei)害性,必(bi)要(yao)時應(ying)對降解(jie)產(chan)物進(jin)行(xing)定性或(huo)定量(liang)分(fen)析。

① 高溫試(shi)驗(yan):供試(shi)品(pin)開(kai)口置適(shi)宜(yi)的(de)潔凈容(rong)器中,60℃溫(wen)度(du)下放置(zhi)10天(tian),於第(di)5天(tian)和第10天(tian)取(qu)樣,按(an)穩定性重(zhong)點考察(cha)項目(mu)進(jin)行(xing)檢測(ce)。若(ruo)供試(shi)品(pin)有(you)明顯變(bian)化(如(ru)含量(liang)低(di)於規(gui)定限(xian)度(du))則在40℃條件下同法進(jin)行(xing)試(shi)驗(yan)。若(ruo)60℃無明顯變(bian)化,不再進(jin)行(xing)40℃試(shi)驗(yan)。

② 高濕度(du)試(shi)驗(yan):供試(shi)品(pin)開(kai)口置恒濕密閉容(rong)器中,在(zai)25℃分(fen)別於相(xiang)對濕度(du)90%士5%條件下放(fang)置(zhi)10天(tian),於第(di)5天(tian)和第10天(tian)取(qu)樣,按(an)穩定性重(zhong)點考察(cha)項目(mu)要(yao)求(qiu)檢測(ce),同時準確(que)稱(cheng)量(liang)試(shi)驗(yan)前(qian)後供試(shi)品(pin)的(de)重(zhong)量(liang),以考(kao)察(cha)供試(shi)品(pin)的(de)吸(xi)濕潮解(jie)性能(neng)。

若(ruo)吸(xi)濕增重(zhong)5%以上(shang),則在(zai)相對濕度(du)75%土5%條件下,同法進(jin)行(xing)試(shi)驗(yan);若(ruo)吸(xi)濕增重(zhong)5%以下(xia),其他考(kao)察(cha)項目(mu)符(fu)合要(yao)求(qiu),則不再進(jin)行(xing)此項試(shi)驗(yan)。 恒濕條件可在密閉容(rong)器如(ru)幹燥(zao)器下部放置飽(bao)和鹽溶(rong)液(ye),根(gen)據(ju)不同相對濕度(du)的(de)要(yao)求(qiu),可以選(xuan)擇(ze)NaCl飽(bao)和溶(rong)液(ye)(相對濕度(du)75%土1%,15.5~60℃),KNO3飽(bao)和溶(rong)液(ye)(相對濕度(du)92.5%,25℃)。

③ 強光照(zhao)射試(shi)驗(yan):供試(shi)品(pin)開(kai)口放在(zai)裝(zhuang)有(you)日(ri)光燈(deng)的(de)光(guang)照(zhao)箱或(huo)其他適(shi)宜(yi)的(de)光(guang)照(zhao)裝置(zhi)內(nei),於照(zhao)度(du)為(wei)4500lx士500lx的(de)條件下放(fang)置(zhi)10天(tian),於第(di)5天(tian)和第10天(tian)取(qu)樣,按(an)穩定性重(zhong)點考察(cha)項目(mu)進(jin)行(xing)檢測(ce),特(te)別要(yao)註(zhu)意供試(shi)品(pin)的(de)外(wai)觀(guan)變(bian)化。

光(guang)照(zhao)裝置(zhi),建(jian)議采(cai)用定型設(she)備“可調(tiao)光照(zhao)箱”,也(ye)可用光(guang)櫥,在箱中安裝日光燈(deng)數支使達到規定照(zhao)度(du)。 箱中供試(shi)品(pin)臺高度(du)可以調(tiao)節,箱(xiang)上(shang)方(fang)安裝抽(chou)風(feng)機以排(pai)出(chu)可能產(chan)生的(de)熱(re)量(liang),箱(xiang)上(shang)配(pei)有(you)照(zhao)度(du)計(ji),可隨時監(jian)測(ce)箱內(nei)照(zhao)度(du),光照(zhao)箱應(ying)不受自然(ran)光的(de)幹(gan)擾,並保持照(zhao)度(du)恒定,同時防(fang)止(zhi)塵埃(ai)進(jin)人(ren)光照(zhao)箱內(nei)。

④ 破(po)壞試(shi)驗(yan):根(gen)據(ju)藥物的(de)性質(zhi)必(bi)要(yao)時可設(she)計(ji)破壞(huai)試(shi)驗(yan)條件,探討pH與(yu)氧及(ji)其他必(bi)要(yao)的(de)條件對藥(yao)物(wu)穩定性的(de)影響,並(bing)研(yan)究分(fen)降解(jie)產(chan)物的(de)分(fen)析方(fang)法(fa)。並(bing)對分(fen)降解(jie)產(chan)物的(de)性質(zhi)進(jin)行(xing)必要(yao)的(de)分(fen)析。

(2)加速(su)試(shi)驗(yan):加速(su)試(shi)驗(yan)是(shi)將藥(yao)物(wu)置(zhi)於模(mo)擬氣候條件下進(jin)行(xing)的(de)穩定性考(kao)察(cha)。其目(mu)的(de)是(shi)通過(guo)加速(su)藥物的(de)化(hua)學(xue)或(huo)物理(li)變(bian)化,探(tan)討藥(yao)物的(de)穩定性,為(wei)制劑設(she)計(ji)、包(bao)裝(zhuang)、運(yun)輸(shu)、貯(zhu)存(cun)提供必要(yao)的(de)依據(ju)。

供試(shi)品(pin)要(yao)求(qiu)3批,按(an)市(shi)售包(bao)裝(zhuang),在(zai)溫(wen)度(du)40℃士2℃,相對濕度(du)75%+5%的(de)條件下放(fang)置(zhi)6個(ge)月。所(suo)用加速(su)試(shi)驗(yan)設(she)備應能控(kong)制(zhi)溫度(du)士2℃,相對濕度(du)士5%,設(she)備內(nei)各(ge)部分(fen)溫濕度(du)應該均(jun)勻(yun),適合長期使用,並(bing)能對真(zhen)實(shi)溫(wen)度(du)與(yu)濕度(du)進(jin)行(xing)監測(ce).試(shi)驗(yan)期間,於第(di)1個(ge)月,2個(ge)月、3個(ge)月,6個(ge)月末分(fen)別取(qu)樣壹(yi)次,按(an)穩定性重(zhong)點考察(cha)項目(mu)檢測(ce)。

在(zai)上(shang)述條件下,如(ru)6個(ge)月內(nei)供試(shi)品(pin)經(jing)檢測(ce)不符合制(zhi)訂(ding)的(de)質(zhi)量(liang)標(biao)準限(xian)度(du)要(yao)求(qiu),則應(ying)在中(zhong)間余件下,即(ji)在溫(wen)度(du)30℃+2℃,相對濕度(du)65%士5%的(de)情(qing)況下(xia)(可用Na,CrO.飽(bao)和溶(rong)液(ye),30℃,相對濕度(du)64.8%)進(jin)行(xing)加速(su)試(shi)驗(yan),時間仍為(wei)6個(ge)月。

對溫(wen)度(du)特別敏(min)感的(de)藥(yao)物,預(yu)計(ji)只能在冰(bing)箱中(4~8℃)保存(cun),此種藥(yao)物(wu)的(de)加速(su)試(shi)驗(yan),可在溫(wen)度(du)25土2℃、相對濕度(du)60%士10%的(de)條件下進(jin)行(xing),時間為(wei)6個(ge)月。

(3) 長期試(shi)驗(yan):長期試(shi)驗(yan)是(shi)將藥(yao)物(wu)置(zhi)於接(jie)近(jin)實(shi)際(ji)貯(zhu)存(cun)的(de)條件下進(jin)行(xing)的(de)穩定性考(kao)察(cha)。其目(mu)的(de)為(wei)制訂(ding)藥(yao)物(wu)的(de)有(you)效期提供依據(ju)。實(shi)際(ji)貯(zhu)存(cun)條件參(can)考(kao)下圖(tu)。

我(wo)國總(zong)體(ti)來(lai)說屬亞熱(re)帶(部分(fen)地區屬於濕熱(re)帶),故(gu)長期試(shi)驗(yan)條件與(yu)協(xie)調(tiao)委員會(ICH)采(cai)用的(de)條件基(ji)本壹(yi)致(zhi)。 供試(shi)品(pin)3批,市(shi)售包(bao)裝(zhuang),在(zai)溫(wen)度(du)25℃士2℃、相對濕度(du)60%土10%的(de)條件下放(fang)置(zhi)12個(ge)月。考(kao)慮(lv)到我國(guo)南(nan)北(bei)方(fang)的(de)氣候差(cha)異,也可選擇(ze)在(zai)溫度(du)30℃土2℃,相對濕度(du)65%土5%的(de)條件下放(fang)置(zhi)12個(ge)月。

每3個(ge)月取(qu)樣壹(yi)次,分(fen)別於0個(ge)月、3個(ge)月,6個(ge)月,9個(ge)月,12個(ge)月取(qu)樣按(an)穩定性重(zhong)點考察(cha)項目(mu)進(jin)行(xing)檢測(ce)。12個(ge)月以後(hou),仍需繼(ji)續(xu)考察(cha),分(fen)別於18個(ge)月、24個(ge)月、36個(ge)月取(qu)樣進(jin)行(xing)檢測(ce)。將結果(guo)與(yu)0個(ge)月比較(jiao),以確(que)定藥物(wu)的(de)有(you)效期。

由(you)於實(shi)驗(yan)數據(ju)的(de)分(fen)散(san)性,壹(yi)般(ban)應(ying)按(an)95%可信限(xian)進(jin)行(xing)統計(ji)分(fen)析,得(de)出合理(li)的(de)有(you)效期。如(ru)3批統計(ji)分(fen)析結果(guo)差(cha) 別(bie)較(jiao)小(xiao), 則(ze)取其平均(jun)值為(wei)有(you)效期;若(ruo)差(cha) 別(bie)較(jiao)大(da)則取(qu)其短(duan)的(de)為(wei)有(you)效期。 如(ru)果數據(ju)表明,測(ce)定結果(guo)變(bian)化很(hen)小(xiao),說明藥(yao)物(wu)是(shi)很(hen)穩定的(de),則(ze)不作(zuo)統計(ji)分(fen)析。

對溫(wen)度(du)特別敏(min)感的(de)藥(yao)物,長期試(shi)驗(yan)可在溫(wen)度(du)6℃+2℃的(de)條件下放(fang)置(zhi)12個(ge)月,按(an)上(shang)述時間要(yao)求(qiu)進(jin)行(xing)檢測(ce),12個(ge)月以後(hou),仍需按(an)規(gui)定繼(ji)續(xu)考察(cha),制訂(ding)在(zai)低(di)溫(wen)貯(zhu)存(cun)條件下的(de)有(you)效期。

3、藥物(wu)制劑穩定性試(shi)驗(yan)的(de)內(nei)容(rong) 藥(yao)物(wu)制劑穩定性試(shi)驗(yan)研(yan)究,應以原(yuan)料(liao)藥的(de)性質(zhi)和穩定性試(shi)驗(yan)的(de)結果(guo)為(wei)基(ji)礎, 如(ru)溫度(du)、濕度(du)、光線對原(yuan)料(liao)藥穩定性的(de)影 響;並(bing)在(zai)處方(fang)篩(shai)選(原(yuan)輔(fu)料(liao)相容(rong)性)工(gong)藝設(she)計(ji)、包(bao)裝(zhuang)選(xuan)擇(ze)的(de)過(guo)程中(zhong),根(gen)據(ju)主藥與(yu)輔料(liao)的(de)性質(zhi),參(can)考(kao)原(yuan)料(liao)藥物(wu)的(de)試(shi)驗(yan)方(fang)法(fa),進(jin)行(xing)影響因素試(shi)驗(yan)、加速(su)試(shi)驗(yan)和長期試(shi)驗(yan)。

(1)影響因素試(shi)驗(yan):藥物(wu)制(zhi)劑進(jin)行(xing)影響因素試(shi)驗(yan)的(de)目(mu) 的(de)是(shi)考察(cha)制劑處方(fang)、生產工(gong)藝和包(bao)裝(zhuang)條件的(de)合理(li)性。

用1批供試(shi)品(pin)進(jin)行(xing)試(shi)驗(yan)。將供試(shi)品(pin),如(ru)片劑、膠(jiao)囊(nang)劑、註(zhu)射劑(註(zhu)射用無菌粉(fen)末如(ru)為(wei)西林(lin)瓶裝(zhuang),不能打(da)開(kai)瓶(ping)蓋(gai),以保持嚴封的(de)完(wan)整性),除(chu)去外(wai)包(bao)裝(zhuang),置(zhi)適(shi)宜(yi)的(de)開(kai)口容(rong)器中,進(jin)行(xing)高溫試(shi)驗(yan)、高濕度(du)試(shi)驗(yan)與(yu)強光(guang)照(zhao)射試(shi)驗(yan)。 試(shi)驗(yan)條件、方(fang)法(fa)和取樣時間均(jun)與(yu)原(yuan)料(liao)藥物(wu)的(de)影響因素試(shi)驗(yan)相同。

對於壹(yi)些(xie)特(te)殊制劑還需(xu)要(yao)進(jin)行(xing)低溫(wen)/凍融穩定性試(shi)驗(yan)研(yan)究考察(cha)。 包(bao)括(kuo),難溶(rong)性藥(yao)物(wu)的(de)註(zhu)射劑,考察(cha)冰(bing)凍後重(zhong)新(xin)置於常(chang)溫(wen)下(xia)的(de)再溶(rong)解(jie)性能(neng)；凝(ning)膠(jiao)等(deng)外(wai)用制(zhi)劑,考察(cha)冰(bing)凍後復(fu)熔時凝(ning)膠(jiao)體(ti)流(liu)變(bian)學(xue)性質(zhi)的(de)保持能力(li)；以及(ji)脂質體(ti)、納(na)米(mi)粒等(deng)新(xin)劑型,冰(bing)凍後產(chan)生的(de)冰(bing)晶可能會(hui)刺(ci)破微(wei)球體(ti)脂質膜(mo),破壞(huai)劑型結構(gou),導(dao)致(zhi)包(bao)封家(jia)下隆,進(jin)而引發體(ti)內(nei)藥(yao)動/藥(yao)效行(xing)為(wei)等(deng)的(de)不可預(yu)知的(de)變(bian)化。

(2)加速(su)試(shi)驗(yan):藥物(wu)制(zhi)劑加速(su)穩定性試(shi)驗(yan)的(de)目(mu)的(de)是(shi)通過(guo)加速(su)藥物制劑的(de)化(hua)學(xue)蚊(wen)例理(li)變(bian)化,松(song)討藥(yao)物制劑的(de)穩定性,為(wei)處方(fang)設(she)計(ji).工(gong)藝改(gai)進(jin).質(zhi)量(liang)研(yan)究、包(bao)裝(zhuang)改(gai)進(jin)、運(yun)輸,貯(zhu)存(cun)提俠必(bi)要(yao)的(de)依據(ju).試(shi)驗(yan)設(she)備與(yu)原(yuan)料(liao)藥穩定性試(shi)驗(yan)的(de)要(yao)求(qiu)相同。

供試(shi)品(pin)要(yao)求(qiu)3批,按(an)市(shi)售包(bao)裝(zhuang),在(zai)溫(wen)度(du)40 ℃土2℃,相對濕度(du)75%士5%的(de)余件下放(fang)置(zhi)6個(ge)月。在(zai)試(shi)驗(yan)期間,於第(di)1個(ge)月,2個(ge)月、3個(ge)月,6個(ge)月末分(fen)別取(qu)樣壹(yi)次,按(an)穩定性重(zhong)點考察(cha)項目(mu)檢測(ce)。

在(zai)上(shang)述條件下,如(ru)6個(ge)月內(nei)供試(shi)品(pin)經(jing)檢測(ce)不符合制(zhi)訂(ding)的(de)質(zhi)量(liang)標(biao)準限(xian)度(du)要(yao)求(qiu),則應(ying)在中(zhong)間條件下,即(ji)在溫(wen)度(du)30℃土2℃,相對濕度(du)65%土5%的(de)情(qing)況下(xia)進(jin)行(xing)加速(su)試(shi)驗(yan),時間仍為(wei)6個(ge)月。溶(rong)液(ye)劑、混懸(xuan)劑、乳劑、註(zhu)射液等(deng)含有(you)水(shui)性介(jie)質的(de)制(zhi)劑可不要(yao)求(qiu)相對濕度(du)。

對溫(wen)度(du)特別敏(min)感的(de)藥(yao)物制劑,預(yu)計(ji)只能在冰(bing)箱(4~8℃)內(nei)保存(cun)使(shi)用,此類藥物制劑的(de)加速(su)過驗(yan),可在溫(wen)度(du)25℃士2℃、相對濕度(du)60%土10%的(de)條件下進(jin)行(xing),時間為(wei)6個(ge)月。

乳(ru)劑、混懸(xuan)劑、軟(ruan)膏(gao)劑、乳膏(gao)劑,糊(hu)劑,凝膠(jiao)劑、,眼膏(gao)劑、栓劑、氣霧劑、泡騰(teng)片及(ji)泡騰(teng)顆粒宜(yi)直(zhi)接(jie)采用溫(wen)度(du)30℃土2℃、相對濕度(du)65%土5%的(de)條件進(jin)行(xing)試(shi)驗(yan),其他要(yao)求(qiu)與(yu)上(shang)述相(xiang)同.

對於包(bao)裝(zhuang)在(zai)半(ban)透(tou)性容(rong)器中的(de)藥(yao)物制劑,例如(ru)低密度(du)聚乙烯(xi)制(zhi)備(bei)的(de)輸(shu)液袋、塑料(liao)安瓶、眼用制(zhi)劑容(rong)器等(deng),則應(ying)在溫度(du)40℃士2℃、相對濕度(du)25%土5%的(de)條件(可用CH3COOK·1.5H20飽(bao)和溶(rong)液(ye))進(jin)行(xing)試(shi)驗(yan)。

(3)長期試(shi)驗(yan):供試(shi)品(pin)3批,市(shi)售包(bao)裝(zhuang),進(jin)行(xing)長期穩定性試(shi)驗(yan),照(zhao)穩定性重(zhong)點考察(cha)項目(mu)進(jin)行(xing)檢測(ce)。試(shi)驗(yan)條件、取樣間隔、數據(ju)分(fen)析、有(you)效期的(de)建(jian)立(li)等(deng),均(jun)與(yu)原(yuan)料(liao)藥物(wu)的(de)長期試(shi)驗(yan)相同。

對於包(bao)裝(zhuang)在(zai)半(ban)透(tou)性容(rong)器中的(de)藥(yao)物制劑,則應(ying)在溫度(du)25℃土2℃、相對濕度(du)40%士5%,或溫(wen)度(du)30℃士2℃相對濕度(du)35%土5%的(de)條件進(jin)行(xing)試(shi)驗(yan)。

(4)配(pei)伍穩定性試(shi)驗(yan):對於臨(lin)床(chuang)使用時,需(xu)要(yao)臨(lin)時配(pei)制成(cheng)溶(rong)液(ye)再使用的(de)藥(yao)物制劑,還應(ying)考察(cha)配(pei)伍和使用過(guo)程中(zhong)的(de)穩定性,以防(fang)發(fa)生沈澱(dian)、分(fen)解(jie)變(bian)質等(deng)反應(ying),為(wei)臨(lin)床(chuang)安全用藥(yao)提供依據(ju)。 

穩定性試(shi)驗(yan)的(de)分(fen)析方(fang)法(fa)與(yu)要(yao)求(qiu)

適用於藥(yao)物穩定性試(shi)驗(yan)樣品(pin)質(zhi)量(liang)檢測(ce)的(de)分(fen)析方(fang)法(fa)稱(cheng)為(wei)穩定性指(zhi)示分(fen)析法(fa)。 穩定性指(zhi)示分(fen)析法(fa)應該能夠準確(que)檢測(ce)出(chu)藥物(wu)原(yuan)料(liao)和制劑的(de)質(zhi)量(liang)隨(sui)著穩定性試(shi)驗(yan)考察(cha)因素的(de)作(zuo)用和時間的(de)延長而可能出(chu)現(xian)的(de)變(bian)化。

即(ji)，穩定性指(zhi)示分(fen)析法(fa)應能(neng)夠不受降解(jie)產(chan)物、工(gong)藝雜(za)質、賦(fu)形(xing)劑或其他潛(qian)在雜(za)質(zhi)的(de)影響,而準確(que)測(ce)定藥物(wu)中的(de)活(huo)性成(cheng)分(fen),並能(neng)夠定性和(或)定量(liang)地(di)監測(ce)藥(yao)物(wu)中(zhong)的(de)雜(za)質(包(bao)括(kuo)降解(jie)產(chan)物)。

穩定性試(shi)驗(yan)中所(suo)用的(de)含(han)量(liang)測(ce)定方(fang)法(fa)應(ying)當(dang)具(ju)備穩定性指(zhi)示能力。如(ru)果所(suo)用含(han)量(liang)測(ce)定方(fang)法(fa)的(de)專(zhuan)屬性不能滿(man)足(zu)穩定性試(shi)驗(yan)的(de)要(yao)求(qiu),則必(bi)須增(zeng)加能(neng)夠進(jin)行(xing)雜質(zhi)(包(bao)括(kuo)降解(jie)產(chan)物)定性和定量(liang)監(jian)測的(de)分(fen)析方(fang)法(fa)對其進(jin)行(xing)補充(chong)。 所(suo)以,常(chang)用的(de)穩定性指(zhi)示分(fen)析法(fa)主要(yao)是(shi)色譜分(fen)析法(fa),如(ru)HPLC,HPTLC等(deng)。

穩定性指(zhi)示分(fen)析法(fa)建立(li)時,為(wei)了保障(zhang)其適用性,通常(chang)均(jun)要(yao)求(qiu)在試(shi)驗(yan)樣品(pin)的(de)制(zhi)備、分(fen)析條件的(de)建(jian)立(li)和試(shi)驗(yan)方(fang)法(fa)的(de)驗(yan)證(zheng)3個(ge)方(fang)面(mian)進(jin)行(xing)全面(mian)的(de)試(shi)驗(yan)研(yan)究。

1、試(shi)驗(yan)樣品(pin)的(de)制(zhi)備 試(shi)驗(yan)樣品(pin)包(bao)括(kuo):起(qi)始原(yuan)料(liao)、中間體(ti),粗品(pin)原(yuan)料(liao)、藥物(wu)成(cheng)品(pin),以及(ji)將藥(yao)物(wu)經(jing)過(guo)破壞(苛性)處理(li)使(shi)主(zhu)成(cheng)分(fen)含量(liang)下(xia)降約(yue)5%~20%而包(bao)含(han)分(fen)降解(jie)產(chan)物的(de)樣品(pin).對於復(fu)方(fang)制(zhi)劑,則需(xu)要(yao)對各(ge)藥(yao)效成分(fen)既分(fen)別又(you)合並(bing)進(jin)行(xing)破壞(huai)處理(li)。

常(chang)用的(de)破(po)壞處理(li)方(fang)法(fa)是(shi)將藥(yao)物(wu)固(gu)體(ti)和(或)其適宜(yi)的(de)溶(rong)液(ye)置於比加速(su)和影響因素試(shi)驗(yan)更為(wei)劇(ju)烈的(de)條件下進(jin)行(xing)破壞(huai),生成分(fen)降解(jie)產(chan)物。 這樣既(ji)可以滿(man)足(zu)考察(cha)穩定性指(zhi)示分(fen)析法(fa)適用性的(de)需(xu)要(yao),又(you)可以建(jian)立(li)藥物(wu)的(de)分(fen)降解(jie)行(xing)為(wei)與(yu)途徑,鑒定可能的(de)分(fen)降解(jie)產(chan)物,並獲得(de)藥物的(de)內(nei)在(zai)穩定性特(te)征(zheng)。

從而為(wei)預(yu)測藥物(wu)在貯(zhu)藏過(guo)程中(zhong)可能出(chu)現(xian)的(de)分(fen)降解(jie)產(chan)物,並為(wei)藥物(wu)的(de)生產制備(bei)工(gong)藝、制(zhi)劑處方(fang)工(gong)藝、包(bao)裝(zhuang)與(yu)貯(zhu)藏等(deng)條件的(de)優(you)化與(yu)建立(li)提供參(can)考(kao)。

藥物(wu)的(de)化(hua)學(xue)結構(gou)不同,理(li)化(hua)性質(zhi)有(you)差(cha)異,其分(fen)降解(jie)行(xing)為(wei)也常(chang)常(chang)不同。水(shui)解(jie)、氧(yang)化、異構化或(huo)聚合等(deng),是(shi)藥物(wu)分(fen)降解(jie)的(de)主(zhu)要(yao)途徑,並(bing)有(you)可能出(chu)現(xian)多途徑降解(jie)。所(suo)以,常(chang)用的(de)破(po)壞處理(li)方(fang)法(fa)包(bao)括(kuo)水(shui)解(jie)、氧(yang)化、高溫和光照(zhao)等(deng),如(ru)下表。

當(dang)藥(yao)物(wu)在通常(chang)的(de)溶(rong)劑條件下的(de)溶(rong)解(jie)度(du)不合適(shi)時.,還(hai)可以添(tian)加適(shi)宜(yi)的(de)有(you)機溶(rong)劑助溶(rong),以便(bian)有(you)效地產生分(fen)降解(jie)反(fan)應。

破壞處理(li)時,需(xu)同時制(zhi)備(bei):空(kong)白(bai)溶(rong)劑或輔(fu)料(liao)、平行(xing)破壞(huai)處理(li)的(de)空(kong)白(bai)溶(rong)劑或輔(fu)料(liao)、未(wei)經(jing)破(po)壞處理(li)的(de)樣品(pin)、平(ping)行(xing)破壞(huai)處理(li)的(de)單(dan)組(zu)分(fen)樣品(pin),以便(bian)識(shi)別和鑒定分(fen)降解(jie)產(chan)物及(ji)其來(lai)源。 並可適當(dang)增(zeng)減調(tiao)整破壞(huai)處理(li)的(de)程度(du),以便(bian)獲得(de)破壞程度(du)適宜(yi)的(de)降解(jie)樣品(pin)。

對於具(ju)有(you)手(shou)性、多(duo)晶(jing)型或順反異構的(de)藥(yao)物,還須(xu)特 別(bie)考(kao)察(cha)破壞(huai)處理(li)過(guo)程中(zhong)的(de)手(shou)性、晶(jing)型(xing)或異構的(de)轉化(hua)。

2、分(fen)析條件的(de)建(jian)立(li) 常(chang)用的(de)穩定性指(zhi)示分(fen)析法(fa)均(jun)為(wei)具(ju)有(you)良好(hao)分(fen)離能(neng)力和專屬性的(de)色譜方(fang)法(fa)。 為(wei)了檢驗(yan)穩定性指(zhi)示分(fen)析法(fa)的(de)專(zhuan)屬性和適用性,應(ying)采(cai)用起(qi)始原(yuan)料(liao)、中間體(ti)、粗品(pin)原(yuan)料(liao)及(ji)藥物(wu)經(jing)過(guo)破壞處理(li)生成分(fen)降解(jie)產(chan)物的(de)樣品(pin),進(jin)行(xing)分(fen)離效能的(de)考(kao)察(cha),確(que)保所(suo)使(shi)用的(de)方(fang)法(fa)滿(man)足(zu)藥物中(zhong)活性成(cheng)分(fen)的(de)專(zhuan)屬與(yu)準確(que)測(ce)定要(yao)求(qiu),滿足(zu)有(you)關(guan)物(wu)質(zhi)的(de)定性和(或)定量(liang)檢査(zha)的(de)要(yao)求(qiu)。

所(suo)以，在(zai)穩定性指(zhi)示色譜測定條件的(de)建(jian)立(li)過程中(zhong),必須對主(zhu)成(cheng)分(fen)峰(feng)以及(ji)需要(yao)逐壹(yi)進(jin)行(xing)定量(liang)測(ce)定的(de)所(suo)有(you)特(te)定雜質(zhi)峰(feng),分(fen)別采(cai)用適(shi)宜(yi)的(de)手(shou)段進(jin)行(xing)專屬(shu)性的(de)確(que)證(zheng)。專(zhuan)屬(shu)性確(que)證(zheng)常(chang)用的(de)方(fang)法(fa)包(bao)括(kuo)：色譜峰(feng)純度(du)PDA或MS鑒定的(de)直(zhi)接(jie)檢查(zha)法(fa)；改變(bian)色謂條件或色譜系(xi)統(tong),考察(cha)和比較(jiao)色譜峰(feng)分(fen)離的(de)間接(jie)檢查(zha)法(fa);以及(ji)添加雜(za)質(zhi)對照(zhao)的(de)驗(yan)證(zheng)檢查(zha)法(fa)。

由(you)於分(fen)降解(jie)產(chan)物與(yu)藥物(wu)活性成(cheng)分(fen)常(chang)常(chang)具(ju)有(you)明顯的(de)理(li)化(hua)和色譜行(xing)為(wei)差(cha)異,所(suo)以,在(zai)藥(yao)物雜(za)質檢查(zha)和穩定性指(zhi)示分(fen)析測(ce)定中,梯(ti)度(du)HPLC 的(de)使(shi)用巳(si)變(bian)得(de)越來(lai)越廣泛。 例如(ru),ChP中阿(e)司(si)匹(pi)林的(de)有(you)關(guan)物(wu)質(zhi)檢查(zha),自ChP2010即(ji)采用了梯(ti)度(du)HPLC,而在(zai)ChP2005相(xiang)應標準中(zhong),除(chu)遊離(li)水(shui)楊酸(suan)外(wai),沒(mei)有(you)進(jin)行(xing)有(you)關(guan)物(wu)質(zhi)的(de)檢查(zha)。

當(dang)然(ran),穩定性指(zhi)示分(fen)析法(fa)並不壹(yi)定要(yao)使破壞產(chan)生的(de)所(suo)有(you)分(fen)降解(jie)產(chan)物均(jun)能夠獲得(de)專屬的(de)分(fen)離。 尤其是(shi)那些(xie)已經(jing)證(zheng)明在(zai)加速(su)和長期穩定性試(shi)驗(yan)中不可能產(chan)生的(de)雜(za)質,在穩定性指(zhi)示分(fen)析法(fa)建立(li)事，可以不予(yu)考慮(lv)。

3、試(shi)驗(yan)方(fang)法(fa)的(de)驗(yan)證(zheng) 根(gen)據(ju)穩定性指(zhi)示分(fen)析法(fa)的(de)類型不同,應分(fen)別對方(fang)法(fa)的(de)專(zhuan)屬性、線性和範圍、精密度(du)、準確(que)度(du)、靈敏(min)度(du)和耐用性等(deng)進(jin)行(xing)必要(yao)的(de)驗(yan)證(zheng),結果(guo)應(ying)與(yu)選用方(fang)法(fa)的(de)類型相適宜(yi)。